Mariano Barbacid, chercheur au Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid, fait partie de ces scientifiques de renom espagnols qui consacrent leurs travaux à cette pathologie. Avec son équipe, il vient de publier des résultats très prometteurs dans la prestigieuse revue Cancer Cell.

Le quart des cancers du poumon sont dus à l’activation de l’oncogène K-Ras. Ce dernier va alors être capable de stimuler indéfiniment la prolifération des cellules : ces dernières deviennent alors incontrôlables et sont dites cancéreuses. Plusieurs tentatives de thérapies anticancéreuses dirigées spécifiquement contre K-Ras ont échoué dans le passé. Mais Mariano Barbacid et son équipe ont quant à eux découvert une nouvelle façon d’attaquer l’oncogène, ouvrant littéralement une toute nouvelle voie thérapeutique anticancéreuse : au lieu de se concentrer sur l’oncogène, les chercheurs s’attaquent à une voie secondaire indispensable au fonctionnement de K-Ras.

En effet, les chercheurs viennent de découvrir que l’activité oncogénique de K-Ras passe obligatoirement par celle de la protéine Cdk4, elle-même impliquée dans la régulation du cycle cellulaire. En inhibant cette protéine par modification génétique dans un modèle murin (c’est-à-dire utilisant la souris) d’adénocarcinome pulmonaire humain, les chercheurs ont constaté une mort rapide des cellules tumorales, sans que les cellules saines ne soient touchées. Ainsi, la diminution de Cdk4 entraîne la réduction des tumeurs induites par l’oncogène K-Ras. Les chercheurs décrivent ce phénomène sous le terme de ” létalité synthétique “, un terme utilisé habituellement dans le cas de deux mutations ou altérations qui, isolées, sont inoffensives, mais qui lorsqu’elles sont combinées, sont létales. ” Si l’on applique ce concept aux cellules tumorales, il s’agit de trouver des altérations secondaires qui, associées à la mutation oncogénique déjà existante dans ces cellules, causent la mort de celles-ci “, explique Mariano Barbacid.

Or il s’avère qu’il existe déjà sur le marché un médicament dirigé spécifiquement contre Cdk4 et utilisé pour d’autres pathologies. Commercialisé par la multinationale Pfizer, ce médicament a déjà été testé dans le cas de cancers du sein et lymphomes, sans succès. Une explication avancée par Mariano Barbacid, est que ces deux types de cancers n’expriment pas K-Ras. Mais cette fois, les chercheurs ont observé un effet anti-tumoral très prononcé (bien qu’incomplet) chez leurs souris atteintes d’adénocarcinome. Une découverte exceptionnelle et pleine d’espoirs !

Mariano Barbacid appelle néanmoins à la vigilance. Il explique par exemple que les tumeurs utilisées dans ce travail sont moins agressives que celles généralement observées chez les patients atteints d’un cancer du poumon. De la même façon, la diminution tumorale induite par le médicament est moins importante que celle obtenue par la modification génétique, suggérant ainsi que l’inhibition par le médicament n’est pas totale. Pour ces raison, Mariano Barbacid considère qu’” il est très probable que, pour pouvoir observer un effet thérapeutique avec les inhibiteurs de Cdk4 dans les essais cliniques, il faille les combiner avec d’autres thérapies “.

L’équipe de scientifiques organise d’ores et déjà la mise en place de premiers essais cliniques en phase I, notamment en collaboration avec l’hôpital de Fuenlabrada à Madrid. Prévus pour commencer d’ici un an, ils devraient permettre de vérifier l’efficacité du médicament de Pfizer, mais aussi d’autres inhibiteurs plus puissants en cours de développement par d’autres entreprises pharmaceutiques, dans le traitement contre le cancer du poumon. A suivre.

Sources: - “A Synthetic Lethal Interaction between K-Ras Oncogenes and Cdk4 Unveils a Therapeutic Strategy for Non-Small Cell Lung Carcinoma” - Puyol et al., Cancer Cell 2010. Jul 13 ; 18(1):63-73.
- BE Espagne numéro 97 (http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/64516.htm)