L’AID est un enzyme du lymphocyte B qui crée des mutations délibérées dans l’ADN encodant les anticorps, ce qui aide à produire une réponse immunitaire appropriée. Toutefois, l’expression incontrôlée de l’AID peut avoir des effets néfastes et mener à certaines mutations d’oncogènes (qui causent le cancer). Des niveaux inappropriés d’AID dans une tumeur auraient pour effet d’augmenter la fréquence de mutation des gènes et, par ricochet, d’accélérer la progression de la maladie.
“En étudiant la régulation de l’AID, nous avons tenté de comprendre ce qui restreint son accès au noyau d’une cellule. Si nous pouvons contrôler cet aspect, nous pourrions prévenir les effets de mutation négatifs de l’AID. Nous avons alors découvert que la Hsp90, l’une des protéines essentielles les plus abondantes dans les cellules, stabilise l’AID dans le cytoplasme. Étant régulé par la Hsp90, l’AID cytoplasmique se trouve donc dans un équilibre dynamique” a expliqué Alexandre Orthwein, étudiant au doctorat dans l’unité de recherche du Dr Di Noia et premier auteur de cette étude.

En stabilisant l’AID, la Hsp90 détermine les niveaux d’expression de l’enzyme qui sont corrélatifs à l’étendue de ses fonctions physiologiques. Par conséquent, la Hsp90 aide à la diversification des anticorps médiée par l’AID. Grâce aux nombreux inhibiteurs de Hsp90 disponibles sur le marché, les chercheurs ont trouvé que l’inhibition de Hsp90 déstabilise l’AID, résultant ainsi à une réduction proportionnelle de la diversification des gènes anticorps. De plus, puisque les niveaux de l’AID sont également en corrélation avec ses effets secondaires pathologiques, l’inhibition de Hsp90 prévient les mutations incontrôlées de l’AID.

“Nous avons démontré que l’inhibition de Hsp90 à l’aide des médicaments reconnus, qui sont présentement utilisés dans des études cliniques pour le traitement de certains cancers, réduit de façon importante les niveaux de l’AID et, conséquemment, prévient l’activité indésirable de cet enzyme sur l’intégrité de l’ADN. Ce mécanisme régulateur détermine les niveaux fonctionnels de l’AID dans les cellules B normales et dans la lignée de cellules B dérivées de lymphome. Donc, l’inhibition de Hsp90 propose le premier moyen pharmacologique de réguler l’expression et l’activité de l’AID, ce qui pourrait être pertinent pour le traitement de certains types de lymphome et de leucémie” a ajouté le Dr Di Noia.

Le Dr Di Noia, en collaboration avec le Bureau de transfert technologique de l’IRCM, prend actuellement les mesures nécessaires afin de breveter l’application proposée des inhibiteurs de Hsp90 auprès de l’Office de la propriété intellectuelle du Canada (OPIC) et du United States Patent and Trademark Office (USPTO). Ces demandes de brevet, valorisées par Univalor, portent sur l’utilisation du biomarqueur AID dans le choix d’une thérapie ciblée de traitement contre le cancer. Dans le contexte de cette technologie, le traitement à l’aide d’un inhibiteur de Hsp90 s’adresse aux tumeurs qui expriment l’AID et comporte également l’administration de l’inhibiteur à des doses déterminées en fonction du niveau d’expression de l’AID dans les tumeurs.

D’après la Leukemia & Lymphoma Society of Canada, une personne est diagnostiquée avec un cancer du sang à chaque 4 minutes et quelqu’un meurt d’un cancer du sang à chaque 10 minutes. Cette statistique représente plus de 54 000 personnes par année. En 2010, environ 628 415 personnes vivent avec un lymphome ou sont en rémission.

Le projet de recherche a été subventionné par les Instituts de recherches en santé du Canada (IRSC). «Les IRSC sont fiers de soutenir le type de recherche innovatrice du Dr Javier Marcelo Di Noia et de son équipe. Une meilleure compréhension des mécanismes régulant l’AID par la heat shock protein 90 (Hsp90) fournira des nouvelles thérapies potentielles contre certains types de leucémie et de lymphome” a dit la Dre Morag Park, directrice scientifique de l’Institut du cancer des IRSC. Ce projet a aussi reçu l’appui de la Société de recherche sur le cancer (SRC) et du programme de Chaires de recherche du Canada. De plus, Alexandre Orthwein est récipiendaire d’une bourse de doctorat de la Fondation Cole.

Plusieurs chercheurs ont contribué à cette étude, dont Anne-Marie Patenaude, assistante de recherche dans le laboratoire du Dr Di Noia, El Bachir Affar chercheur à la Faculté de médecine de l’UdeM et à l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Alain Lamarre de l’INRS-Institut Armand-Frappier et Jason C. Young de l’Université McGill.

Pour plus de détails, veuillez consulter le sommaire de l’article publié en ligne par The Journal of Experimental Medicine (en anglais seulement). La publication imprimée sera disponible le 22 novembre 2010.